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DNA修复酶有望作为脑肿瘤药物靶点
2019-12-27 71

DNA修复酶有望作为脑肿瘤药物靶点 快速分裂细胞由于在复制新细胞遗传物质时出现错误,会依赖Dicer酶帮助修复DNA损伤。基于Dicer在修复DNA损伤中的作用,UNCLineberger综合癌症中心研究员发现了一种新的潜在策略,来杀死大脑中快速分裂的癌变细胞。

在《细胞报告》期刊中,研究员报道表示,将Dicer从髓母细胞瘤临床前模型中移除后,发现癌症细胞中DNA损坏水平较高,从而造成细胞死亡。肿瘤细胞变小,同时对化疗更加敏感。

“尽管有关Dicer的研究有很多,但这是第一次在发育的大脑或甚至是脑肿瘤背景下观察Dicer对于DNA损伤的特定作用,”UNCLineberger会员及UNC药学院细胞生物学和生理学系教授以及神经科学中心教授MohanishDeshmukh博士讲道,“我们已经发现将Dicer作为靶点,对于预防癌症进展或增加肿瘤对化疗的敏感度,可能是一种有效的疗法。”

科学家10多年前已经发现,Dicer在细胞内处理微RNA中发挥着重要作用,可以调控细胞内基因表达。但Deshmukh讲道,直到2012年科学家才发现Dicer在修复DNA损伤中的直接作用。并且该功能对于癌症研究至关重要。因为快速分裂细胞,例如癌细胞,在分裂过程中会诱发DNA损伤。化疗和放疗一般通过破坏细胞DNA发挥作用,从而造成细胞死亡。移除癌变细胞内DNA修复的关键酶有助于阻断DNA修复。

“我们发现,癌变细胞会上调Dicer,”UNC神经科学中心博士后研究员及本研究第一作者VijaySwahari讲道,“我们认为,肿瘤上调Dicer是因为其功能是修复DNA。”

Deshmukh及其团队探究了Dicer缺失在多种类型快速分裂细胞内的作用,包括临床前脑肿瘤模型。他们删除了动物模型小脑中正常快速分裂细胞中的Dicer,发现脑细胞出现自发DNA损伤,造成小脑的严重退化。另外他们检测了Dicer对于大脑以外快速分裂细胞是否有类似的作用。删除胚胎干细胞中的Dicer,研究者得到了类似的结果。

为了检测是否可以利用Dicer的作用来杀死癌变细胞,Swahari及其合作者同样删除了髓母细胞瘤模型中的Dicer,并发现该类细胞同样具有较高的DNA损伤和退化。肿瘤负荷变低,细胞对化疗更加敏感。

“我们发现,删除Dicer后,细胞对于DNA损伤更加敏感,”Swahari讲道,“我们同时进一步将化疗药物注射到Dicer缺失的模型中,发现不仅肿瘤变小,对化疗药物也更加敏感。”

基于其发现,研究者相信,Dicer可作为髓母细胞瘤及其他脑肿瘤的潜在药物靶点进一步研究。

“可以研发Dicer抑制剂作为治疗髓母细胞瘤等快速分裂肿瘤的潜在疗法,我们感到非常兴奋。”Deshmukh说。

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